（病例提供者：上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 杨川华）
病例: 患者男, 52 岁, 因“发热, 皮疹1 周”于2004 年5月15 日收入我院消化内科。患者入院前8 天发热37.5 ℃,外周血白细胞(WBC) 28.7×109/L, 中性粒细胞77%, 当地医院予头孢曲松4 g 和地塞米松5 mg 静脉滴注, 热退; 次日予头孢拉定( 泛捷复) 6 g、地塞米松5 mg 和病毒唑0.6 g 静脉滴注。第三日全身出现红色斑丘疹伴口唇肿胀, 体温达39.5 ℃, 少量咳嗽、咽痛、黄痰、胸闷、关节酸痛。当地医院诊断为“药物过敏”, 予甲基泼尼松龙40 mg×3 d 和扑尔敏口服, 无好转, 改予甲基泼尼松龙120 mg×3 d, 体温恢复正常,皮疹减少; 2 天后体温又复升高, 皮疹增多。发病以来神萎,纳差, 解糊状便1～2 次/d。入院体检: 体温39.3 ℃, 血压90 mm Hg/70 mm Hg( 1 mm Hg=0.133 kPa) , 心率96 次/min。全身皮肤见红色斑丘疹, 高出皮肤表面, 有脱屑。舌面附着白色豆渣样物, 口腔黏膜见散在溃疡。双下肺闻及湿啰音。双足背凹陷性水肿。血常规: 血红蛋白(Hb) 136 g/L, 血小板( PLT) 84×109/L, WBC 24.2×109/L, 手工分类: 中性粒细胞83%, 淋巴细胞7%, 嗜酸性粒细胞8%, 异常淋巴细胞( 形态似浆细胞) 2%。粪常规:WBC 2～3 个/HP, 培养( - ) , 隐血( - ) 。红细胞沉降率(ESR) 87.9 mm/h, C 反应蛋白(CRP) 118.0 mg/L。总蛋白73.2 g/L, 白蛋白16.1 g/L, 球蛋白57.1 g/L, 蛋白电泳中γ球蛋白占48.7%, 其中IgG 28.3 g/L, IgA 3.6 g/L, IgM29.1 g/L, M蛋白( - ) 。直接胆红素6.7 μmol/L, 总胆红素29.2 μmol/L。类风湿因子172.0 IU/ml, 免疫荧光抗核抗体( IFANA) ( - ) , 可提取性核抗原( ENA) 抗体( - ) , 抗心磷脂抗体(ACLA) ( - ) , 双链DNA( dsDNA) 2.8 IU/ml。舌苔和粪便标本霉菌( - ) 。高热时血培养( - ) 。肥达反应( - ) 。24 h 尿蛋白定量0.775 g/2500 ml, B 超检查: 双肾形态、大小正常, 肾功能正常。胸部X 线检查: 左下肺小片模糊影伴双侧胸腔积液。胸腹部CT 检查: 胆囊较小, 壁稍厚, 胆囊内密度欠均匀,考虑胆囊炎? 胆结石? 脾肿大, 两侧胸腔积液伴左下肺不全不张, 心包腔少量积液。5 月19 日行第一次骨髓穿刺涂片,成熟浆细胞占22%, 活检见骨髓增生明显活跃, 造血组织70%, 脂肪组织30%, 浆细胞高度增生, 呈小片状分布, 大部分浆细胞形态成熟, 少量形态欠成熟; 免疫组化染色: VS38C( +) , κ( +) , λ( ±) , CD79( ±) , CD99( - ) , 结合HE 染色提示浆细胞增生, 建议排除浆细胞瘤。
入院诊断: ①发热皮疹待查, 药疹可能; ②肺炎。治疗: 因痰培养有肺炎克雷白杆菌生长, 根据药物敏感试验选用亚胺培南( 泰能) 0.5 g q8h 静脉滴注, 同时甲基泼尼松龙40 mg/d( 以奥美拉唑保护胃肠黏膜) , 10%葡萄糖酸钙10 ml 和维生素C 1 g 静脉推注, 氯雷他定( 开瑞坦) 10 mg/d口服。向家属告病危。2 周时转氨酶升高, 丙氨酸氨基转移酶(ALT) 260.5 U/L,天冬氨酸氨基转移酶( AST) 72.5 U/L, γ-谷氨酰转移酶( γ-GT) 143.8 U/L, 肝肿大, 外周血WBC 逐步下降, 肺部啰音减少, 但发热控制不佳, 最高达40.1 ℃, γ球蛋白所占比例持续在50%以上, 低白蛋白血症无改善, 全身皮疹无好转迹象。
5 月30 日第一次疑难病例讨论
消化科主任: 根据病史和检查结果, 结合治疗反应, 患者的“高热、皮疹、低白蛋白血症”诊断为“药疹”有不能解释之处。
①药疹合并感染: 虽然病史高度提示, 但无法解释肝脾肿大、持续低白蛋白血症以及外周血和骨髓中浆细胞增多。
②血液系统疾病: 患者有高热、皮疹、肝脾肿大的表现, 且持续低白蛋白血症, 外周血见异常淋巴细胞, 骨髓中浆细胞增多, 虽未达到诊断水平, 但患者来我院前已使用过大剂量甲基泼尼松龙, 入院后为控制症状又继续使用, 有可能掩盖了原发病的症状。
③免疫系统疾病。
④肿瘤: 目前无依据, 需进一步检查, 不能肯定亦不能排除。治疗上应加强支持治疗,予深静脉营养, 维持水电解质平衡。
华山医院皮肤科主任: 患者全身发疹2 周, 有水肿性红斑, 新鲜水疱, 口腔破溃, 伴发热。高热前使用过头孢拉定(泛捷复) , 予甲基泼尼松龙120 mg/d 时大部分皮疹消退。诊断考虑重症多形红斑型药疹。建议停用头孢类药物, 口腔溃疡应注意抗真菌治疗。同意其他处理意见。
肾内科主任: 药疹可以有组织水肿和消耗性低白蛋白血症。患者24 h 尿蛋白定量0.755 g/2500 ml, B 超检查( - ) , 肾功能正常, 提示低白蛋白血症与肾脏疾病无联系。应排除免疫系统和血液系统疾病。目前治疗效果不明显, 建议甲基泼尼松龙加量至80 mg/d, 并予大剂量丙种球蛋白, 选择药物时应尽量减少再过敏的机会。
免疫科主任: 患者的皮疹与常见免疫性疾病的表现有所不同。根据目前症状、体征和实验室检查结果, 暂不考虑免疫性疾病。诊断上还是: ①药疹; ②肺部感染。
血液科主任: 治疗上大剂量甲基泼尼松龙有效, 骨髓中浆细胞增多, 无单株峰, M 蛋白( - ) , 考虑反应性浆细胞增多; 暂无淋巴瘤依据。建议治疗后复查骨髓穿刺。
6 月28 日行第二次骨髓穿刺涂片, 成熟浆细胞占2%,活检浆细胞散在可见, 形态成熟; 基因重排IgH FR3A( - ) ,TCRβD2( +) , J2( - ) , TCRγV+J( - ) 。头颅、胸、腰椎、骨盆X 线正位片: 胸腰椎退行性变( 未见溶骨病变) 。99mTc-Dx淋巴显像: 两侧上肢深部淋巴管未见显像, 考虑淋巴循环梗阻, 肝肾显像考虑系部分药物弥散入血所致。糖链抗原19-9( CA19-9) <2 U/ml, CA125 28.8 U/ml, 癌胚抗原( CEA)3.10 ng/ml, 甲胎蛋白(AFP) 5.8 μg/ml。胃镜检查: 慢性萎缩性胃炎, 幽门螺杆菌( - ) 。胶囊内镜检查: 空回肠浅溃疡, 轻度糜烂。建议行正电子发射断层扫描( PET) -CT 检查, 患者拒绝。
根据治疗反应, 抗生素先后使用了亚胺培南( 泰能) →美罗培南( 美平) ( 加用丙种球蛋白5 g/d) →替考拉宁和氟康唑; 甲基泼尼松龙用量先后为40 mg×3 d→120 mg×3 d, 停1 d→( 入院) 40 mg×3 d→60 mg×4 d→40 mg×8 d→80 mg×16 d,体温逐渐平稳正常, 但减量2 日后又轻度升高( 最高37.8 ℃) ,加用尼美舒利( 怡美力) 0.1 g/d, 体温得到有效控制。皮疹逐步消退, 遗留皮下网状青紫; 保肝治疗后转氨酶和肝脾肿大恢复正常; γ球蛋白所占比例持续在50%以上; 经积极补充和营养支持, 低白蛋白血症无改善。体温正常时停用抗生素和丙种球蛋白; 转氨酶正常时泼尼松减量。治疗过程中出现血糖升高, 以降糖药控制, 泼尼松减量后降糖药减量。
6 月30 日第二次疑难病例讨论
消化科主任: 皮疹、发热消失, 激素治疗有效。无腹痛、腹泻等症状, 无腹部体征, 无浮肿。低白蛋白血症经积极补充后仍无法纠正, 胶囊内镜检查所见的空回肠浅溃疡和糜烂不能解释持续低白蛋白血症。
从蛋白丢失性胃肠炎考虑病因:
①肠道黏膜破损, 如炎症性肠病, 但患者表现与之不符。
②肠道黏膜不破损, 如嗜酸细胞性胃肠炎, 患者嗜酸性粒细胞虽有所升高但未达诊断标准, 可能与激素应用有关或存在基础疾病。
③淋巴管阻塞, 不能排除淋巴管扩张症和淋巴瘤。
华山医院皮肤科主任: 皮疹经丙种球蛋白冲击, 甲基泼尼松龙80 mg/d 治疗近半个月后控制, 四肢见网状青斑已2周, 无痒。低白蛋白血症仍存在。建议查免疫指标, 补充白蛋白。诊断为剥脱性皮炎性药疹( 可疑药物头孢类) , 应除外基础疾病, 如结缔组织病等。
核医学科主任: 患者注射药物后4 h 浅淋巴管显像, 说明浅淋巴管通畅, 深淋巴管可能有阻塞。血液科主任: 多克隆免疫球蛋白增高考虑系反应性增高。发热反复, 感染灶不明确, 尼美舒利( 怡美力) 控制体温有效, 综合病史考虑系药物热或由病毒感染引起。淋巴瘤、单克隆性巨球蛋白血症和骨髓疾病均不符合。泼尼松减量至50 mg/d 时, 患者出现棕红色黏液血便3～6 次/d, 糊状, 伴阵发性脐周腹痛, 便后缓解。粪常规:WBC 5～8 个/HP, 红细胞(RBC) 0～2 个/HP, 隐血( ++) 。全身散在淤点, 以双下肢为著。血小板、出凝血试验正常。立位腹部X 线平片: 中腹部肠腔较明显积气。结肠镜检查: 达回盲部, 见回盲部、升结肠、降结肠、乙状结肠和直肠黏膜充血,多发糜烂灶; 直肠黏膜活检3 块组织学检查: 轻度慢性炎。免疫科医师考虑过敏性紫癜( 腹型) 可能, 建议继续泼尼松治疗; 血液科医师考虑血管性紫癜可能, 建议安络血、止血敏治疗。泼尼松暂缓减量, 使用安络血、止血敏后血便消失。血液科医师建议行皮肤活检以排除皮肤淋巴瘤, 患者认为皮疹已退而拒绝, 要求出院。出院时γ球蛋白所占比例恢复正常, 低白蛋白血症无改善, 仍在30.0 g/L 以下。
出院诊断: ①剥脱性皮炎; ②肺炎; ③Henoch-Schonlein紫癜; ④高血压病; ⑤继发性糖尿病。
后记: 出院后休息, 每月复查血白蛋白均低于30.0 g/L。半年后发现颈部淋巴结肿大, 于瑞金医院血液科就诊, 淋巴结活检提示淋巴瘤。行化疗后, 颈部肿大淋巴结消失, 血清白蛋白恢复正常。
难点分析: 本病例的难点在于难以明确诊断, 原因有以下几点。
①早期使用大剂量甲基泼尼松龙掩盖了病情, 直接导致诊断困难。入院后虽立即行胸腹部CT 检查, 但未能发现任何线索, 直至出院半年后才出现颈部淋巴结肿大。如起病时不使用皮质激素而进行详细的体格检查和必要的辅助检查, 如淋巴结B 超等, 可为诊断提供有价值的线索。当病因不明, 发热症状持续不缓解时, 患者也较易接受价格昂贵但敏感性更高的PET-CT 检查。
②复杂多样的临床表现使淋巴瘤较易被误诊。本例患者以发热起病, 伴外周血WBC 显著升高; 入院后发现低白蛋白血症, 肝脾肿大; 大剂量甲基泼尼松龙可使皮疹消退, 之后又出现消化道出血。在缺乏用药前详细资料的情况下, 用药后未能发现可以明确诊断的证据,使诊断更为困难。
③本例患者发生皮疹时未同时发现肿大淋巴结,因此皮肤淋巴瘤的诊断不能成立。严重的皮疹考虑为药物过敏所致。
经验总结: 淋巴瘤并非罕见疾病, 其临床表现复杂多样,缺乏典型表现时诊断困难。PET-CT 检查发现病灶的敏感性和特异性均较高, 确诊应根据病变累及部位的组织学检查,确定病变部位和取材常为诊断的关键。皮质激素或化疗药物可使病变组织暂时缩小或消失, 导致诊断延误。本例患者成为疑难病例就是因为起病时在病因不明的情况下即使用皮质激素( 地塞米松5 mg) , 导致以后的医师虽高度怀疑淋巴瘤却苦于没有诊断依据而反复讨论, 治疗上也陷于被动。最后虽然抢救成功, 但高昂的医疗费用非普通市民所能承受。因此, 临床医师在接触原因不明的发热患者时, 一定要严格遵循诊疗规范: 先安排积极细致的检查, 向患者及其家属进行耐心的解释以获得理解和支持, 同时给予相应的对症处理; 待明确诊断后, 再规范用药。这对于基层医院的医师尤为重要。
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