一、缺血性心力衰竭与血管新生治疗缺血性心脏病的预后,由于药物治疗、介入治疗( PCI)及外科搭桥术(CABG)行血运重建等治疗方法的进步,已经明显改善。但是,随着缺血性心脏病的增加,重症患者逐渐增多。其中一部分尽管进行积极治疗,但仍然陷入心力衰竭。目前,心力衰竭的原因疾病中,缺血性心脏病约占50%。因此,需要寻求新的治疗方法。近年新兴的再生医疗中,心血管再生医疗作为心力衰竭的有效治疗方法备受期待。缺血性心脏病中,成为心力衰竭病因的是心肌梗死后心肌丧失与残存心肌的供血不足而导致的心功能低下。因此,有必要将心血管再生治疗分为血管再生与心肌再生。使丢失的心肌得以再生是心肌再生治疗的终极目标,其基础研究正在进行。另外,血管再生治疗( thera-peutic angiogenesis)是以促进缺血心肌中新生血管再生和促进侧枝循环形成、以增加血流为目的的治疗方法。

　　到目前为止,对缺血性心脏病进行血管新生治疗已经有各种各样的方案,并已进行了基础研究与临床试验。其代表是:
　　①使用激光进行心肌内血管重建术;
　　②给予促血管生长因子;
　　③细胞移植。使用激光的心肌血运重建术(transmyocardial laser revascularization) 正如名称所示,是一种通过激光穿孔,在心肌内重建血流通路的手段,于1980年开始研究。但是,制成的通路开通后不久即关闭,因此,长期血流改善效果认为是激光穿孔时产生的血管再生因子的作用。1990年代, VEGF(vascular endothelialgrowth factor)及bFGF(basic fibroblast growthfactor)等血管生长因子单克隆成功,因此,基于血管生长因子的血管新生疗法的基础研究和临床试验广泛开展起来。部分临床试验得到了有效的结果,但任何大规模双盲临床试验均未能证明有效。今后,有待于进一步研究血管新生疗法的有效性与安全性。近年来,基于细胞移植的血管新生疗法迅速发展,受到全世界的关注。

　　二、骨髓细胞移植的血管新生疗法
　　骨髓细胞与血管新生的关系,从组织胚胎学的观点出发已经明确。血管发生的机制是由卵黄囊内生成的血岛( blood island)开始。在血岛这一细胞集落中,存在造血干细胞( hemato-poietic stem cell)与血管内皮祖细胞( endotheli-alp rogenitor cell) 的共同祖先———成血管细胞(hemangioblast) 。存在于血岛边缘的扁平化细胞分化为血管内皮细胞,存在于中心部的细胞分化为血细胞。这种原始发展为新脉管系统的过程称为血管发生( vasculogenesis) 。之后,在胎儿成长的同时,逐渐通过脉管形成发展成毛细血管,再以萌芽(sp routing)的形式生成血管( angiogenesis) ,细小的血管重构( remodeling)而形成动脉,构成正常的血管网。

　　脉管形成仅见于胚胎形成的初期阶段,成人的血管再生认为是狭义的,仅见于现存血管的血管新生和动脉生成。但是, 1997年Asaha-ra等报道了骨髓及末梢血中存在血管内皮祖细胞,即使在成人期也存在由这些内皮祖细胞产生的脉管生成。因此,针对成人缺血组织进行的血管再生治疗,是在现存血管的血管新生与动脉生成的基础上,通过给予内皮祖细胞等使脉管生成作为血管再生治疗的标靶。在这些干细胞研究的发展与再生医疗兴起的背景下,1990年代中期开始,利用细胞的血管新生疗法迅速开展起来。

　　至今为止,骨髓、末梢血、脐带血、脂肪组织来源的干细胞及胚胎干细胞来源的细胞被用作血管新生治疗研究的细胞源。被用作血管新生治疗的细胞会产生与血管新生过程中相关的各种血管生长因子,并能够分化为血管固有结构细胞(内皮细胞、平滑肌细胞、外膜细胞) 。另外,从临床应用出发,希望是比较安全且容易利用的细胞源。根据近年来的研究,骨髓细胞能够产生VEGF、bFGF、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管生成素(angiopoietin)等血管生长因子。并且,骨髓细胞中,除造血干细胞外,存在大量的内皮祖细胞、间叶干细胞和多能干细胞等,有报道指出这些骨髓来源的干细胞能够分化为血管内皮细胞、平滑肌细胞及心肌细胞等。并且,通过各种各样的实验动物模型,骨髓细胞能够安全地移植到缺血心肌,通过治疗增加缺血心肌的血流量,改善心功能。由这些结果可以发现,骨髓细胞适用于心血管新生治疗。对缺血心脏进行骨髓细胞移植后,血流增加与心功能改善的机制尚未明确,推测其作用机制为如图1所示。首先,移植的骨髓细胞产生VEGF、bFGF、PDGF、血管生成素、胰岛素样生长因子21 ( insulin2likegrowthfactor21 , IGF21 )等各种体液因子。这些体液因子诱导血管新生(VEGF、bFGF) 及动脉形成( PDGF、血管生成素) ,促进缺血心肌形成新的侧枝循环,增加血流,改善心功能。另外,根据作者最近的研究,由骨髓细胞产生的体液因子( IGF21等)对心肌细胞有直接保护作用,并改善收缩功能。有报道指出,间叶系干细胞、内皮祖细胞等一部分骨髓细胞移植后,长期生存在心肌内,能够分化为血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞等。分化为血管内皮细胞、平滑肌细胞的细胞对血管新生起作用,分化为心肌细胞的细胞对心肌再生起作用。在缺血心肌中分化并长期存在的骨髓来源的细胞,其细胞成分可能直接参与血管再生与心肌再生,改善心功能。

　　三、对缺血性心力衰竭进行骨髓细胞移植的血管新生疗法的临床应用
对缺血性心力衰竭进行自体骨髓细胞移植的血管新生疗法, 2000年从日本开始,并在全世界开展起来。但是,适合该疗法患者的选择标准与治疗方针尚未统一。
　　如表1所示,至今为止的临床试验主要有3种形式:
　　①外科医生在进行CABG时,开胸直视的条件下,在不能进行搭桥的缺血心肌区域注入细胞;
　　②对急性心肌梗死患者施行PCI术后,在以后进行导管术时向冠状动脉内注入骨髓细胞;
　　③无法进行CABG或者PCI治疗的患者,作为一种单独的治疗,在NOGA 标测系统(NOGA mapp ing sys-tem)引导下,通过导管将骨髓细胞注入心肌内。从安全性出发,在骨髓功能异常的患者、室性心律失常的患者、合并有中度以上糖尿病性视网膜病的患者、怀疑患有癌症或者癌症术后的患者应视为本治疗方法的禁忌或慎重进行。

　　骨髓细胞采集与分离方法,给予细胞数量与细胞分类以及细胞给予方法,各个机构尚未达成共识(表1) 。多数机构使用从采集的骨髓液中分离出单核细胞、CD133阳性干细胞、CD34阳性干细胞及间叶系干细胞等。同样,作为细胞给予途径,与CABG或PCI合用时,可以选择CABG后直视下心肌内注射或者PCI后由导管注入冠状动脉内。由于自体骨髓细胞的采集与细胞移植技术相比较为简单,且不需要特殊设备,合用CABG或PCI的临床试验在世界各国的一般医疗机构迅速开展起来。但是,单独进行骨髓细胞移植时,由于需要更小的创伤,所以要求特殊设备(NOGA mappingsystem)与熟练的操作技术。