来源：中国实用乡村医生杂志 2004年 第08期

　　1 定义及概述
　　中暑是由高温环境引起的体温调节中枢功能障碍、汗腺功能衰竭和(或) 水、电解质丢失过量所致疾病。我国南京市1994年高温期间救治的中暑病人达3000余例。南京市1988、1994、1995年热浪袭击期间分别发生重症中暑411、103、49例,病死率分别为30.2%、7.8%、6.1%。上海市医疗急救中心1991年～1995年期间共院前救治987例重症中暑病人, 其中73.2%发生在7月份。中暑分为3型:
　　1.1 热射病是因高温引起体温调节中枢功能障碍、热平衡失调使体内热蓄积,临床上以高热、无汗、昏迷为主要症状
　　1.2 热痉挛是由于失水、失盐引起肌肉痉挛。
　　1.3 热衰竭主要因周围循环不足,引起虚脱或短暂晕厥。

　　2 人体产热与散热的调节
　　人体适宜的外界温度是20～25℃, 相对湿度为40%～60%,通过以下方式散热:
　　2.1 辐射是散热最好途径。气温15～25℃时,辐射散热约占60%,散热最多部位是头部(约50%),其次为手及足部。温度33℃时,辐射散热降至零。
　　2.2 传导与对流通过对流, 接触和靠近皮肤的冷空气变暖,变热的热物质分子离开,而较冷的物质分子则取而代之,逐渐又变热,如此反复进行。水传导较空气快240 倍。
　　2.3 蒸发每蒸发1g水,可散发2.4kJ(0.58kcal)的热量。通常室温(15～25℃)下,人体散热分别依靠辐射(60%) 、蒸发(25%) 、对流(12%) 、传导(3%) 来进行。人体产热与散热的调节机制见图1。

　　3 病因及诱因
　　3.1 病因在高温(室温>35 ℃)或在强热辐射下从事长时间劳动,如无足够防暑降温措施,可发生中暑;在气温不太高而湿度较高和通风不良的环境下从事重体力劳动也可中暑。
　　3.2 诱因年老、体弱、营养不良、疲劳、肥胖、饮酒、饥饿、失水失盐、最近有过发热、穿紧身不透风衣裤、水土不服,及甲亢、糖尿病、心血管病、广泛皮肤损害、先天性汗腺缺乏症、震颤麻痹、智能低下者、应用阿托品等常为中暑诱因。此外,长期大剂量服用氯丙嗪的精神病患者在高温季节易中暑。

　　4 发病机制
机体由于种种原因产热大于散热或散热受阻,则体内有过量热蓄积,引起器官功能紊乱和组织损害。
　　4.1 热射病由于人体受外界环境中热原作用和体内热量不能通过正常生理性散热达到热平衡,致使体内热蓄积,引起体温升高。起初,可通过下丘脑体温调节中枢以增加心输出量和呼吸频率、扩张皮肤血管等加快散热;以后,体内热进一步蓄积,体温调节中枢失控,心功能减退,心输出量减少,中心静脉压升高,汗腺功能衰竭,使体内热进一步蓄积,体温骤升,引起以高热、无汗、意识障碍为临床特征的热射病。实验证明,体温>42℃时蛋白质可变性;体温>50 ℃时,数分钟后所有细胞均死亡。尸检发现脑、神经细胞、心肌细胞、肺、肝、肾等有病理改变;胸膜、腹膜、小肠等有散在出血点。
　　4.2 热痉挛在高温环境中,由于大量出汗,使水和盐丢失过多,如仅补充大量水而补盐不足造成低钠、低氯血症,导致肌肉痉挛,并可引起疼痛。高温下劳动者的出汗量可在10L以上,汗中含氯化钠约0.3%～01.5% ,大量出汗后仅饮不含盐的饮料,可致失盐>失水,从而引起热痉挛。
　　4.3 热衰竭热衰竭可因过多出汗,导致失盐失水均较严重;也可由于人体对热环境不适应, 从而引起周围血管过度扩张,循环血量不足,发生虚脱、休克症状。

　　5 临床表现
　　5.1 热痉挛常发生在高温强体力劳动后。患者常先大量出汗后突然出现阵发性四肢及腹壁肌肉甚至肠平滑肌痉挛和疼痛。有低钠、低氯血症和肌酸尿症。
　　5.2 热衰竭常发生在未适应高温作业的新工人和体弱者。常无高热。患者先有头痛、头晕、恶心,继有口渴、胸闷、脸色苍白、冷汗淋漓、脉搏细弱、血压偏低。可有晕厥、抽搐。重者出现循环衰竭。可有低钠、低钾血症。
　　5.3 热射病典型表现为高热、无汗、昏迷。严重患者可出现休克、心力衰竭、肺水肿、脑水肿、肝肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血。白细胞总数和中性比例增多,出现蛋白尿和管型尿,血尿素氮、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、磷酸肌酸激酶增高,血pH降低。可有各种心律失常,ST段压低及T波改变。太阳辐射引起的热射病称日射病。

　　6 诊断
　　6.1 鉴别诊断热射病要与乙型脑炎、胸膜炎、中毒性痢疾、中毒性肺炎等发热性疾病相鉴别。热痉挛伴腹痛临床经验荟萃要与各种急腹症相鉴别。热衰竭要与消化道出血、异位妊娠、低血糖等相鉴别。
　　6.2 诊断据《职业性中暑诊断标准》,将中暑分为以下3级:
　　6.2.1 先兆中暑患者在高温环境中劳动一定时间后,出现头昏、头痛、口渴、多汗、全身疲乏、心悸、注意力不集中、动作不协调等症状,体温正常或略有升高。
　　6.2.2 轻症中暑除有先兆中暑症状外,出现面色潮红、大量出汗、脉搏快速等表现,体温升高至38.5℃以上。
　　6.2.3 重症中暑包括热射病、热痉挛和热衰竭3种类型。

　　7 急救处理
　　7.1 先兆与轻症中暑立即将病人移至阴凉通风处或电扇下,最好移至空调室,以增加辐射散热。给予清凉含盐饮料;可选服仁丹、十滴水、开胸顺气丸、藿香正气片等, 用一心油、风油精涂擦太阳穴、合谷等穴;体温高者给予冷敷或酒精擦浴。必要时可静脉滴注含5%葡萄糖生理盐水1000～2000mL。经上述处理后30分钟到数小时内即可恢复。
　　7.2 重症中暑
　　7.2.1 热痉挛在补足体液情况下,仍有四肢肌肉抽搐和痉挛性疼痛,可缓慢静注射10%葡萄糖酸钙10mL+维生素C0.5g。
　　7.2.2 热衰竭快速静脉滴注含5%葡萄糖生理盐水2000～3000mL。如血压仍未回升,可适当加用多巴胺、阿拉明等升压药,使血压维持在12 kPa以上。
　　7.2.3 热射病预后严重,病死率可达30%。现场可采取以下急救措施:①物理降温:将患者浸浴在4℃水中,并按摩四肢皮肤,加速血液循环,促进散热;每隔15分钟测肛温一次,肛温降至38.5℃时停止降温,移至空调室观察。将年老体弱及心血管病患者移至空调室酒精擦浴。用空调车转运。②药物降温:氯丙嗪25～50mg加入500mL溶液,静脉滴注1～2小时观察血压。低血压时酌情加用间羟胺等α受体兴奋剂。③纳洛酮治疗:纳洛酮0.8mg加25%葡萄糖液20mL静脉注射,30～90分钟重复;④对症及支持治疗。

　　8 预防
对中暑进行积极的预防可收到良好效果,主要措施有:①进行预防中暑的卫生宣传;②热适应锻炼;③补充含盐清凉饮料与营养;④改善劳动环境与居住条件;⑤重视老、弱、病、孕的夏季保健;⑥执行有关高温作业禁忌证规定。

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　　中暑是在高温的作用下发生体温调节障碍、水电解质平衡失调、心血管和中枢神经系统功能紊乱等为主要临床表现的一组疾病。特点是起病急,病情危重,需及时救治与护理。我科自1999年7月至2002年7月收治了12例中暑患者,实施了各项抢救及护理措施,使患者得到及时康复。现将体会介绍如下。

　　1 临床资料
　　本组12例中男10例,女2例,年龄18～50岁,平均32岁,从事锅炉房工作的6例,从事建筑工作的4例,从事公路建设的2例。住院天数最长18d,最短7d。本组12例中暑患者在住院期间, 经过积极抢救治疗及精心护理全部康复出院。

　　2 急救与处理
　　2.1 中暑先兆患者需迅速脱离高温现场,到通风阴凉处休息即可。
　　2.2 轻症中暑者需迅速脱离现场,到通风阴凉处安静休息,口服含盐清凉饮料及对症处理,并可服人丹、藿香正气丸等
　　2.3 重症中暑患者急救原则为迅速降温,纠正水电解质与酸碱平衡紊乱,积极防治休克及脑水肿等。

　　3 护理体会
　　3.1 中暑先兆和轻症中暑患者一般不需要特殊护理,使患者迅速离开高温现场休息,口服含盐清凉饮料。
　　3.2 重症中暑患者的护理:置患者于22～25℃室温的抢救室;取平卧位,松解或脱去衣服; 密切监察其体温变化,因直肠温度稳定而准确,故一般采用肛表测温,1次/10min。降温护理:①环境降温:可使用空调或室内置冰块、电扇吹凉风等。②冰水酒精敷擦:可在大血管走行处放置冰袋。在降温过程中必须用力按摩患者四肢及躯干,以防止周围血管收缩及血液淤滞,并可促进血液循环, 加速散热。③冰水浸浴:患者取半卧坐位,浸于15～16℃的冷水中(水中置冰块),水面与患者乳头连线齐平,并用力按摩患者颈、躯干及四肢的肌肉, 使皮肤潮红,同时严密观察其脉搏、呼吸及血压,随时控制水温。浸浴10～15min即抬出水面, 测肛温1次,如温度降至38℃左右即停止浸浴。因体表停止施冷后体温尚可持续自然下降1～2℃,当体温稳定即撤去冰浴,擦干全身,穿衣保暖,并移患者于干燥床褥上。若体温又回升至39℃以上,则再度进行冰浴。④药物降温者必须密切观察体温、脉搏及血压变化以免体温过低或虚脱。
　　3.3 准备一切抢救用物, 迅速建立静脉通路,按医嘱输液,注意滴速。中暑患者常为年老体弱者,中暑时心脏储备能力更为降低,故易导致心力衰竭或肺水肿等危重情况发生。
　　3.4 加强病情观察, 及时发现早期周围循环衰竭、心力衰竭、肺水肿、呼吸衰竭等征象。
　　3.5 预防褥疮:处于昏迷状态或冬眠治疗患者,因施行物理降温常易沾湿床铺致患者皮肤受压部位发生褥疮,因此必须保持床铺干燥平整,经常翻身,局部按摩以促进血液循环,预防褥疮发生。

　　4 预防措施
　　4.1 工农业生产高温场所应加强通风、防暑、降温措施,合理安排夏季作业时间,避免过度疲劳。
　　4.2 高温作业人员饮食富含蛋白质和维生素B、C的食物;应补充足够水分和盐类(如盐汽水、绿豆汤、清凉饮料),亦可用中草药如藿香、佩兰等煎水代茶。
　　4.3 高温工作服以传热慢和通透性强为好,露天工作者应穿浅色衣服、戴宽边草帽,随身带防暑药品备用。

　　0 引言
　　剧烈运动产生大量的热，可以使体温升高到40℃甚至更高，尤其是在闷热、潮湿的环境中，从而可能导致运动性中暑。运动性中暑主要发生在青少年人群和耐力训练运动员上。一些年轻的运动员中暑的自我感觉不明显，可能因处理延迟而导致严重后果。运动员发生轻型中暑可以影响正常训练计划，重症中暑则可能终止训练，甚至有生命危险。近年来，高校新生军训时常发生运动性中暑。因此，运动性中暑的防治对所有参与运动的人群均具有重要意义。

　　1 体温平衡的调节
　　体温特指机体内部的平均温度，有时称为体核温度。主要是身体内部的器官如心、肺、脑、胃肠等的温度。这些器官也是热的主要产生部位。而体表组织，如皮肤和皮下组织，温度要低于身体内部，形成温度差。体表组织的温度称为体表温度。热可以通过这些组织散发到环境中去。
　　热散失的效率取决于热从体核到体表，再到环境的扩散速度。前者是由外周血管的扩张来实现的。血管收缩时，它相当于一个绝缘层，而当血管扩张时，则相当于一个热交换器。皮肤血流量在高温时可以从常温的0.5L/min升高到,7.0--8.0L/min。后者则受体表与环境的温度差，环境的条件等影响。
　　热从皮肤传到外界环境可以通过辐射、传导、蒸发等方式来实现。辐射散热是安静状态下散热的主要方式，其效率取决于皮肤与环境的温度差。当温差较小，通过辐射热量就少。而传导散热一般来说不是主要的方式，因为人的皮肤和皮下脂肪以及空气都是热的不良导体。不过如果是水中运动，则传导散热成为散热的主要方式。当皮肤与环境的温度差别很小（外界环境温度达到38℃以上），这时主要通过出汗来散热。人体出汗的能力取决于环境温度，相对湿度和风速变化。环境温度越高，风速越快，相对湿度越低，出汗越快。至于热传导的另一个方式—对流，受风速影响较大。这种方式也因身体表面的衣着覆盖而作用较小。如果身体产热、散热过程中一个环节出现问题，都将导致体内热的蓄积，就有可能产生中暑。
　　2 中暑
　　中暑，就是体核温度超过40℃，中枢神经功能失调的一种严重的症状。也有人定义为在高温（气温/34℃以上）或强辐射（特别是湿度大、无风）环境下，由于体温调节失衡和水盐代谢紊乱产生的以心血管和中枢神经系统功能障碍为主要表现的急性综合病征。它与炎症发热的不同之处是下丘脑体温调节中枢的温度调定点是不变的。遭受热损伤的原因是热损坏了组织细胞膜的结构，从而使温度调节的信号传导途径中断。
　　按照中国国家卫生部2002年颁发的《职业性中暑诊断标准》，中暑可以分中暑先兆和中暑。中暑根据症状又可以分为轻症中暑、重症中暑。轻症中暑除中暑先兆的症状加重外，出现面色潮红、大量出汗、脉搏快速等表现，体温升高至38.5℃以上。重症中暑可再分为热射病、热痉挛和热衰竭。热射病亦称中暑性高热或热休克。其特点是在高温环境中突然发病，体温高达40℃以上，疾病早期大量出汗，继之“无汗”，可伴有皮肤干热及不同程度的意识障碍等。热痉挛主要表现为明显的肌痉挛，伴有收缩痛。好发于活动较多的四肢肌肉及腹肌等，尤以腓肠肌最为显著。常呈对称性。时而发作，时而缓解。患者意识清，体温一般正常。热衰竭起病迅速，主要临床表现为头昏、头痛、多汗、口渴、恶心、呕吐，继而皮肤湿冷、血压下降、心律紊乱、轻度脱水，体温稍高或正常。
　　中暑的患者往往多器官出现临床和病理损伤，如心衰，肺水肿，感染，凝血反应等，通常会有肝脏损伤。严重的中暑反应可能导致肾脏和肝脏的衰竭，弥漫性血管内凝血，横纹肌溶解，呼吸胁迫综合征。其中，运动性中暑典型地发生横纹肌溶解，有时会出现肌红蛋白尿和肾衰。

　　3 中暑的处理方法
　　有中暑先兆的运动员可以暂时脱离高温现场，并予以密切观察。轻症中暑者除迅速脱离高温现场，到通风阴凉处休息外，还要给予含盐的清凉饮料和适当的对症处理，如服用十滴水，人丹等药物。当运动员发生中暑时，应就地采取以下措施：将患者移到阴凉处，去除衣服，向患者喷大量的自来水并用扇子扇，排空粪便，立即用敞蓬车送到医院。冷却高温患者的方法很多，可以分为物理方法和药物方法。物理方法又分为传导冷却和蒸发冷却。传导冷却法又可以分为非侵入法和侵入法。非侵入法针对身体的表面，而侵入法则是冷却身体内部。当体温降到38℃--38.5℃时，停止冷却，以免发生低温超射现象。
　　3.1 浸水法 这种方法是利用了水很好的热传导性（水的导热性要比空气高25倍）。很多人认为水温越低越好，但是过度地降低皮肤温度可以导致寒战和皮肤血管收缩，而影响冷却效率。要克服这种局限，可以采用降温同时进行皮肤按摩的方法。水冷降温用来治疗遭受热休克和热衰竭的美国海军陆战队士兵（平均体温是41.8℃，范围是41.1℃--43.1℃）时，降温速度是0.15℃/min,-.。患者被浸在冰水中，不停地按摩，直到体核温度降到39℃或更低。水浸法的最佳水温是多少一直是个问题。人体实验表明：2℃水浸要比" 8℃、14℃、20℃水浸的冷却速度快(分别是0.35℃/min,0.19℃/min,0.15℃/min)，而且也没发现寒战现象。用冰水（5.2℃），温水（14℃），和自然冷却方法对体温高达39.3--39.6℃的17名优秀耐力运动员进行降温训练。12min后，发现冰水和冷水的效果相同。
　　3.2 蒸发冷却法 1毫升水蒸发可以散发7倍克冰熔化吸收的热。蒸发法通过不断地泼水到皮肤上，同时用蒸发器或扇子来保持皮肤温暖干燥，从而促进水分蒸发，也可以提高外周血流，防止寒战。而且泼的水应该是温水。临床发现：体温40℃的患者用蒸发冷却法要比水浸法（14.4℃ ）效果要好（0.07℃/min对,0.04℃/min）。也有人用吸满(20℃水的纱布盖住患者，同时两个风扇驱动空气，冷却率是0.087℃/min,这种方法兼用了传导和蒸发两种方式。只有一个研究比较了蒸发冷却和水浸法，结果发现21个体温41.2℃的耐力运动员的冷却率分别是0.11℃/min和0.20℃/min。水浸法是蒸发法的近两倍。尽管乙醇挥发性强，但乙醇棉球浴法不可取，因为可能乙醇通过皮肤吸收导致酒精中毒和麻醉。
　　3.3 冰敷法冷 冰放在患者颈部，腋窝，腹股沟处大血管上可以显著降低体温。有人比较了全身放冰袋，局部放冰袋和蒸发法的效果，发现局部放冰袋要比全身放冰袋和蒸发法冷却效率低（分别是0.027℃/min，0.34℃/min,0.034℃/min）。局部冰袋应用与蒸发法同时应用效果要更好一点（0.036℃/min)。
　　3.4 侵入冷却法有的患者对蒸发法没有反应，只能通过冰水洗腹腔法降低他的体温。但洗腹腔法操作复杂，需要专业训练和大量的无菌的灌液。洗肠法比较容易。动物实验发现洗肠法要比室温冷却法效率高5倍（0.15℃/min对0.03℃/min）。
　　3.5 药物冷却法 肌肉松弛剂可以减少肌浆网钙离子释放的量，从而降低肌肉代谢活动，降低产热量。研究发现肌肉松弛剂可以提高运动大鼠的冷却率，但对安静大鼠作用不明显。这可能是因为肌肉松弛剂抑制肌肉收缩，但不能改变体温调节中枢的温度调定点的原因。

　　4 中暑的预防
　　郑静晨等总结了946名武警官兵的中暑发病情况，发现高温大运动量训练部队中暑发病率为9.7%，明显高于当地常规训练部队。并总结出预防中暑的“5快”，即发现快，诊断快，解救快，降温快，用药快。
　　4.1 合理训练 在夏季炎热季节时安排好训练时间，每次训练一段时间后，至少休息10min。饭后延长午休时间，保证充足的睡眠，错开夏季最热的时段训练（10:00--16:00)。应参照运动员功能数据库，合理安排训练负荷。即使是模拟参赛地炎热气候而进行的适应训练，应该逐步提高运动负荷和高温环境下的驻留时间，以减弱机体热应激反应的剧烈程度，避免体内热休克蛋白的过度衰减。研究表明：热休克蛋白可以保护细胞免受热损伤，产生热适应，提高机体的耐热性。
　　4.2 饮食保障 选择一些可以促进食欲的食物，以保证能量的需求。特别注意蛋白质的补充，不可缺乏，也不可过量。因为蛋白质的特殊动力作用，可以产生更多的热。加强水，无机盐，维生素特别是维生素B1，B2 和C的及时补充，以保证心血管功能的稳定。
　　4.3 个人防护 保证个人有效的睡眠时间。包括夜晚和午休时间。带防护用品，如遮阳帽，浅色通气性好的衣着，或穿戴专门的降温帽，降温袖。切忌裸上身和头部参加体育运动训练，以免阳光直射，造成日射病。如果是在高温环境下比赛，则除了必须进行适应训练外，防护用具、少量多次饮水是非常必要的。不要服用利尿剂、促红细胞生成素等违禁药物。因为这些药物可以导致血容量下降，血黏度上升，循环系统负荷加重，散热降低。乙醇以及咖啡等限制性物品也尽量不服用。它们可以增加交感神经的张力。
　　4.4 医务监督 教练员和运动员，特别是队医，应该掌握先兆中暑的症状、轻型中暑的合理处置以及重症中暑现场急救措施。运动结束后测一次体温，以预防延迟性中暑的发生。常备解暑药品和添加药物成分的清凉饮料。
　　4.5 预防为主 加强预防中暑知识的宣传。尽管大多数人认为，中暑只发生在环境温度高于34℃情况下，但已经有资料表明，即使在25℃的环境中，剧烈运动加上湿度大出汗少，也有可能造成中暑。在高温和+ 或湿热环境中，运动训练后，即使没有中暑症状，也应该采取一些预防措施。很多患者是在运动或体力活动结束后的几个小时内发病的。这种情况更具突然性。

　　中暑是指高温作业环境下,由于热平衡和水、盐代谢失调引起的以中枢神经、心血管障碍为主要表现的急性疾病。在正常情况下,人体可以通过自身的热调节作用来维持正常体温。当人体由于水、盐的丢失, 心血管疾病或者药物对心功能的影响而使其热调节能力受到破坏时,机体的热耐受能力也因此受到损害,从而变得容易中暑。
　　现代的分子生物学技术已经揭示,在中暑早期机体会产生多种细胞因子,如白细胞介素1(L-1)、L-2、L-6、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(IFN)。这些细胞因子协调反应,其功能涉及到内皮细胞、白细胞、上皮细胞以及对损伤的防护和刺激修复功能, 其生理表现为引起发热、白细胞增多、增加急性期蛋白合成、肌肉代谢加快,刺激下丘脑垂体肾上腺轴、激活白细胞和内皮细胞等。中暑的发生还与人体的基因密切相关。一项流行病学调查研究显示,在高温期间, 美国城镇地区的中暑发生率为17.6～26.5例/10万;而在沙特阿拉伯半岛,中暑发生率为22～250例/10万,其中中暑的致死率大约在50%,远远高于世界其他地区。目前仍不清楚为什么同样的热应激环境下,某些人只有轻微的症状, 而另一些人则会发展为中暑,基因因素可能在中暑的易感性上起决定作用。现就中暑的发病机制与基因的关系进行综述。

　　1 热休克蛋白(HSPs)
　　几乎所有的细胞在热应激情况下会产生HSPs,细胞在正常情况下也可表达某些HSPs。通常情况下将细胞体外暴露于42～45℃下20～60min,然后恢复到正常温度可以诱导HSPs 的表达。HSPs的诱导表达发生于热应激开始后的数分钟内,几个小时后达峰值。研究发现,在高热期间或者刚刚解除高热,HSPs为细胞中主要合成的蛋白。有趣的是,绝大多数HSPs基因缺乏内含子,这有利于它的快速表达,而且也可以解释为什么在存在可以影响RNA编辑的应急原情况下,HSPs仍能表达。细胞内HSPs水平的升高会保护细胞免受热、局部缺血、缺氧、内毒素以及炎症因子的损害。在某些HSPs表达水平较低的患者,如老年患者、缺乏热适应的人或者某种基因多态性的人中,热应激会更易进展为休克。HSPs的表达基本上是在基因转录水平上受到调控,在热应激期间,一个或数个热休克因子(HSF)与热休克元件(HSE)结合,导致HSPs转录增加。随着细胞内HSPs水平的升高,细胞对热应激会产生一个短暂的耐受状态,这使细胞就算受到致死量的热应激也能生存。在基因转录水平上抑制HSPs的合成或者用HSPs的特异性抗体均会使细胞对微量的热应激变得异常敏感。在活体实验中,细胞对热的耐受性可以保护实验动物抵抗高温、动脉血压过低和脑缺血所带来的损伤。这种能抵抗中暑损伤的保护作用与HSP72的表达水平相一致,HSP72在进行热休克治疗后会在脑内积聚。HSPs能保护细胞的机制可能是因为它可以作为分子伴侣与部分折叠或者错误折叠的蛋白结合,因而防止了不可逆的蛋白变性。另一个可能的机制是,HSPs起到了压力发射反应的中心调节子作用, 在严重的热应激中,可以缓解血压过低和心动过缓,因而起到心血管保护作用。
　　HSPs按其分子质量大小可分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSPs(分子质量为2.2～3.2ku) 及泛素。以上几个家族, 其中最主要的是HSP70家族,每个家族又由多个成员组成。随着研究的不断深入,新发现的HSPs将不断归入相应的家族,甚至可能重新组成家族。HSPs有3种基本活性:①作为分子伴侣。这个活性可以帮助防止解聚蛋白的错误聚集,辅助其重新折叠,恢复自然构象。就算在非应激细胞内,一些HSPs分子伴侣在蛋白合成中也可以使刚形成的多聚肽形成自然构象。另外它还可以通过一些正常的细胞调节功能,如细胞周期调控,类固醇和维生素D受体的处理以及抗原呈递功能来稳定蛋白的特殊构象。HSP40、HSP60、HSP70和HSP90家族的蛋白均具有这种分子伴侣功能。②调节细胞的氧化还原状态。这一类的一个最好例子是HSP32,它是一种亚铁血红素加氧酶(HO-1),这种酶催化亚铁血红素为胆绿素和游离铁,胆绿素又被转化为一种有效的抗氧化剂胆红素,后者对细胞有保护作用。HO-1催化生成的游离铁又可增加铁蛋白的合成,铁蛋白可以将游离铁与强氧化剂隔离,从而发挥它的细胞保护作用。③调节蛋白的翻转。例如泛醌,它可表达于未受应激的细胞内,在热休克时表达上调,并作为一种分子标记来标记蛋白,使其被蛋白酶降解。HSPs还有一些其他较为重要的生化活性, 例如,HO-1可以通过亚铁血红素的降解产生一氧化碳(CO),而在神经组织和血管平滑肌信号转导中发挥重要的作用;CO可以与鸟苷环化酶相互作用产生环磷酸鸟苷(cGMP),后者具有扩张血管平滑肌的作用。这可能是应激的组织能够调节局部血流的另一机制。另有研究报道发现,外源性HSP70能触发人单核细胞CD14受体介导的TNF-﹠、L-1β和L-6的释放,这表明HSP70可能作为一种前炎症因子。
　　2 HSF
HSF是一种可以与基因启动子区的一段特异序列(HSE)结合来调节HSPs表达的转录因子。HSE是一段位于启动子区的DNA序列,含有多个连续的重复序列5′-nGAAn-3′。HSPs基因和许多其他基因中都包含有HSE。目前已经发现,HSF有HSF-1、HSF-2、HSF-3和HSF-4共4种,其中哺乳动物基因中含HSF-1、HSF-2和HSF-4共3种,而HSF-3存在于鸟类基因中,不为人类所具备的。HSF-1参与热休克的应激反应,其他因子虽然参与多种反应的调节过程,但通常被认为不参与热应激反应。然而最近的研究表明,热休克可使HSF-2可逆失活。在热应激发生前,在未受应激的细胞胞浆中HSF-1以单聚体形式存在于胞浆中,HSF-1与HSP70和HSP90结合形成沉淀而失活。当热应激反应发生时,蛋白发生热变性并暴露出疏水区。由于变性蛋白更容易与HSPs相结合,因而推断细胞热应激发生时,热变性蛋白竞争性的结合HSPs,释放HSF-1,使之激活。在被热应激所激活后,HSF-1进入细胞核中形成三聚体,并浓缩形成小颗粒,HSF-1三聚体与HSE结合,增加HSP基因的表达。
　　HSF-1与HSE并非总是诱导转录。例如,用脂多糖刺激人类单核细胞,HSF-1会抑制L-1的转录。另外,HSF-1与DNA结合的总体效应(抑制或诱导基因表达)会受到其本身磷酸化的调节,然而通常情况下单体HSF-1会被磷酸化,因而三聚体HSF-1可与DNA结合,除非热休克使HSF进行了多次磷酸化、超磷酸化。在另外一些情况下,HSF-1的超磷酸化会降低细胞在正常温度下的转录活性。HSF-1的丝氨酸残基能被有丝分裂蛋白激酶(MAP)、蛋白激酶C-a以及蛋白激酶C-﹠、糖原合酶激酶3-a等超磷酸化,它们都可抑制细胞的转录活性。HSF-1也能被c-JunNH2-末端激酶(JNK)超磷酸化, 在某些情况下可以激活转录,在某些情况下则抑制转录。近来的研究表明,热应激可以诱导HSF-1的末端被小类泛素修饰因子1(SUMO-1)标记,SUMO -1是一种特殊的蛋白,可以被细胞用来修饰蛋白使其进入细胞内的不同部分,发挥不同功能。在这些研究中,HSF-1在体外不能结合DNA, 除非其末端的赖氨酸298被SUMO-1修饰。HSF-1也可以不通过与基因的启动子结合来影响基因转录。在鼠的卵巢纤维原细胞中,热休克可以抑制血清诱导的c-fos表达,其机制是因为Ras可以诱导激活c-fos启动子,而HSF-1可以抑制这一反应。有趣的是Ras介导激活的c-fos可以被HSF-1的一种不能结合DNA的突变体所抑制。在尿激酶启动子区域也发现另一个基因以通过类似的效果受到Ras基因的调节。
　　这些结果表明,HSF-1不通过与DNA结合就能对抗Ras介导激活的c-fos基因转录。HSE除可通过HSF-1来对基因的表达进行正调控外,还可通过一种恒定表达的蛋白——HSE结合因子(HSF-BF)来对基因表达进行负调控。因而除了磷酸化的HSF-1具有正调控活性外,它还可通过影响HSE-BF与HSE-的结合来激活转录。

　　3 热应激中其他基因的表达变化
　　热应激时能够在转录水平上对基因表达进行调控的除了HSF-1,还有其他调节机制。目前,已知最少有3套机制在转录水平上对热应激的基因表达进行了调控:①转录因子自身表达水平的改变:如fo-s和Jun的蛋白表达水平和mRNA表达水平在热休克中上调;c-myc的表达水平则由于胞浆中的mRNA降解增强而发生下调;鼠的纤维原细胞NIH/3T3中egr-1基因在热应激诱导下表达上调,这类似于亚砷盐诱导的细胞应激,它通过p38和JN K介导转录因子elk-1的磷酸化;热休克会影响C/EBP-a和C/EBP-的表达和DNA结合活性的改变,因而影响mRNA的表达水平和不同蛋白异构体的相对表达水平。②转录因子活性的改变:例如在人成胶质细胞瘤A-172细胞株中,热休克改变DNA结合活性不是通过HSF-1,而是p53,但在鼠胸腺细胞中Oct-1和环磷酸腺苷应答元件结合蛋白(CREB)的结合活性降低; 热休克诱导转录因子活性改变的另一个例子是AP-1系统,在鼠3T3细胞中,热休克可通过JNK诱导cJun的磷酸化,这通常伴有AP-1特异性结合DNA的能力增强。③转录因子在细胞内位置的改变(如被移位到核内或者被留在胞浆中):例如,在结肠癌细胞株中,热休克使Y盒式转录因子1从胞浆中转移到胞核,导致多药耐药基因MDR-1和MRP-1表达的增加。
　　接近50个传统认为不属于HSP的基因在热应激的时候其表达发生了改变。几个热反应基因编码的分子可以调节MAP激酶通路,这个通路在细胞对各种环境应激的反应中发挥重要作用。其中最有意思的是MAP磷酸酶双特异性磷酸酶1(DUSP-1)和DUSP-5,它们在MAP途径中起到去磷酸化的作用。已知MAP激酶在热应激开始的时候会被激活。原则上,随后DUSP的表达会使MAP信号通路发生重调,使其在经历了最初的热应激后能重新响应随后的应激反应。这个假说有可能用于细胞获得热耐受的生理机制方面,当然它还需要进一步的实验验证。热休克的另外一个影响是可以阻断细胞周期,这是由基因的表达以及已表达的蛋白活性所介导的。已知能影响细胞周期的基因p53和p21都能被热休克所影响。p53似乎对细胞周期进程的抑制非常关键,因为还没有在p53基因缺陷的细胞株中发现细胞周期发生抑制。在某种程度上,热休克对非HSP基因的影响是组织特异性的,例如在体内和体外实验中,热应激均可增加鼠心肌细胞中过氧化锰歧化酶(MnSOD)的表达。但在鼠的肺泡细胞中则不会诱导MnSOD表达,甚至对其有抑制作用,其机制仍不很明了。然而这种差异的存在则暗示存在某种组织特异性的机制来调节细胞对热应激的反应。例如,心肌相对于其他组织有着较高的氧耗,其氧化还原状态与其他低氧耗的组织不同,热休克反应可能通过对氧化还原状态的影响来刺激MnSOD表达。另外,酶联免疫吸附法(EL ISA)实验显示,心肌的MnSOD活性并非与其蛋白水平存在一一对应关系。随着对热休克研究的深入,越来越多的基因被认为在其中发挥着重要作用。另外基因芯片使研究者能同时研究成千上万个基因的表达情况,因而也使人们了解到热应激中的更多基因。这些研究都揭示热应激中的基因表达改变远远超过以前人们的认识,它涉及到每一个主要的功能分类。
　　对中暑的发生机制与基因关系的了解为中暑预防和治疗提供了新的思路。如将体温降为正常并不能预防炎症反应、血栓的形成以及多器官功能失调的发生,因而有必要在动物身上研究采用新方法来调节炎症反应。免疫调节剂如干扰素1受体拮抗剂、内毒素抗体和皮质类固醇都可以提高动物的生存率,但目前还没有在人身上进行过类似的研究,现在仍不清楚在脓毒症治疗中的抗内毒素和抗细胞因子策略是否在中暑中也能同样奏效。在一个与炎症相关的损伤模型(如脓毒症小鼠模型)中,采用新的干预治疗方法抑制核转录因子-JB(NF-JB)可能会更有效,NF-JB是一种在调节急性炎症反应中起关键作用的转录因子,研究证明抑制NF-JB活性可以提高生存率,但也会促进肝细胞的凋亡。在中暑的时候,凝血和纤溶系统的激活通常会导致弥散性血管内凝血。重组的活化蛋白C可以减轻凝血和炎症,用其替代治疗可以减少脓毒症患者的病死率,因而也许在中暑的治疗中也同样有效。阐明触发凝血的分子机制可能会产生更有效、更特异性的治疗方法,例如组织因子通路抑制剂。更重要的是潜在性治疗方法是基于应激反应蛋白的知识上。逻辑上下一代免疫调节剂是药理学上选择性的诱导HSPs表达,水杨酸盐和非类固醇类的抗炎药物在哺乳动物体内激活HSF并诱导HSPs的转录和翻译。这个反应可以增强细胞的热耐受能力,并保护细胞抵抗热应激。虽然HSP的过度表达会阻抑细胞的某些重要功能,但是HSP的部分上调则被证明是有利的,特别是在高温时作为一种预防措施。未来的研究将要求确定在哪种程度上调节炎症和应激反应将不会使基本的免疫功能受到影响。

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